Brabham permise a Hulme di correre in Formula 1 qualche gara non valida per il campionato ma, avendo sotto contratto Dan Gurney, potè far debuttare Denny nel mondiale piloti solo nel 1965 a Monza. L'anno successivo divenne il secondo pilota ufficiale della Brabham in F.1 e si classificò al quarto posto nel campionato vinto proprio da Jack Brabham. Il 1967 fu il suo migliore anno in Formula 1: vinse il G.P. di Monaco, tristemente famoso per l'incidente di Bandini, poi quello di Germania e, grazie ad una serie di podi e buoni piazzamenti, riuscì a vincere il campionato mondiale piloti. Nello stesso anno arrivò secondo nel campionato Can-Am con Mc Laren e quarto a Indianapolis pilotando una delle Eagle di Dan Gurney. Lasciata la Brabham approdò alla Mc Laren. Nel 1968 vinse il G.P. d'Italia e quello del Canada oltre al campionato Can-Am ed il Tourist Trophy. Nel 1969 le vittorie nella Can-Am continuarono ma, in F.1 colse un solo successo, in Messico, nel campionato vinto proprio da Bruce Mc Laren. Nel 1970 Hulme dimostrò tutto il suo carattere quando, reduce da un incidente a Indianapolis che gli aveva bruciato entrambe le mani, riuscì a vincere il campionato Can-Am ed a prendere in mano la squadra Mc Laren dopo la tragica morte di Bruce Mc Laren durante dei test di prova a Goodwood. Quell'anno, senza vittorie ma grazie ad una serie di piazzamenti, arrivò quarto nel mondiale piloti.  Il 1971 non fu un anno buono: la sua monoposto non era competitiva e  il nuovo compagno di squadra, ed amico, Peter Revson lo battè anche nella Can-Am. L'anno successivo Hulme però reagì e, con la vittoria in Sud Africa e altri piazzamenti, ritornò sul podio della classifica finale del mondiale conquistando il terzo posto.

Il 1973 prometteva bene, con la vittoria nel G.P. di Svezia, ma la bravura del compagno Revson non gli permise di cogliere un altra vittoria del mondiale piloti. L'anno successivo la morte dell'amico, nel frattempo passato alla Shadow, lo convinse al ritiro. La vittoria nel G.P. di Argentina ed un secondo posto in Austria  non gli fecero cambiare idea e Denny lasciò la Formula 1. Divenne, per un breve periodo, presidente dell' associazione piloti di F.1, battendosi per ottenere maggiori standard di sicurezza  poi rientrò in Nuova Zelanda. All'inizio degli anni '80 ritornò sulle piste partecipando al campionato europeo Turismo con l'Austin Rover. Si dedicò al restauro di vecchi motori a vapore ed alla collezione di F.1 storiche della Mc Laren. Il destino però voleva che Hulme morisse al volante di una vettura da competizione. Nel 1992 venne colto da un malore alla guida di una BMW M3 durante una gara in Austria. Denny riuscì a rallentare ed a fermarsi ma il suo cuore cedette a soli 56 anni.